gordon: Эффекты сверхмалых доз
Участники:
- Елена Борисовна Бурлакова– доктор биологических наук
Александр Гордон: ...попросил одного моего знакомого, который занимался наукой в тот момент, объяснить мне, в чем скандальность этой публикации. Он сказал: "Ну, представь себе, что ты берешь ключ от машины, опускаешь его в Темзу в районе, скажем, моста Александра Великого. А потом в другом месте Темзы берешь пипеткой каплю воды и с помощью этой капли открываешь машину, поскольку информация об этом ключе сохранилась". Елена Бурлакова: Он и сейчас продолжает настаивать. Но то, что делает сейчас Бенвенисто – это уже как небо и земля, он теперь говорит о том, что будет передавать лекарства людям через Интернет. Вот уж именно: "Темза и ключ". Но скандальность этой работы была в другом. Поначалу Бенвенисто был классическим биохимиком, потом начал совместную работу с гомеопатами, а через какое-то время опубликовал полученные данные без них, и они на него очень сильно обиделись. Вообще-то он был очень успешный биохимик, это тоже надо понимать, – человек не полезет просто так в петлю. А.Г. И не опубликует просто так материалы в "Nature"...Е.Б. "Nature"-то проверял результаты перед публикацией 6 раз, а потом все равно отказался от напечатанного, что было весьма глупо. Дело вот в чем – так как вы не знаете истинного механизма, эффект может зависеть от того, каковы изначальные координаты для вашего случая. А он тоже этого не знал. И у него были некоторые случаи, когда ничего не получалось. А.Г. То есть повторяемости не было. Е.Б. Просто иногда не получалось, иногда получалось. Но если иногда получается, значит, что-то все-таки есть. Если женщина один раз родит крокодила, необязательно, чтобы была повторяемость, главное, чтобы это видело много народу. А.Г. И все-таки вернемся к нашей теме. Сверхмалые дозы – что это?Е.Б. Можно дать объяснение такого порядка – это те дозы, начиная с которых, современная биохимия, современная наука не может объяснить их действие. Но мы можем определить немножко по-другому. Это те случаи, когда у вас число молекул химического вещества на клетку становится меньше единицы. Или можно сказать так: это дозы, когда прежде работавшие объяснения не проходят. Поэтому на самом деле – это тот мир таинственности, который требует новых объяснений, принципиально новых, потому что для концентрации 10-8 моля есть прекрасное объяснение: 10-11 – тоже есть объяснение, хотя здесь с этим уже не так просто. А вот минус 12-ть, 13-ть, 15-ть...
А если вы еще присоедините гомеопатию к этому классу явлений, то окажетесь в тяжелом положении, потому что придется либо говорить, что это все выдумки и этого быть не может, что люди ставят не тот эксперимент, делают не тот контроль и так далее. Либо вы должны принимать какие-то другие, новые представления, другой алгоритм исследования.
Вы знаете, что здесь самое интересное? Я часто думала – почему люди не обратили внимания на это тогда, когда разрабатывали лекарства? И оказалось, что на самом деле причина не принципиальная, а связана она с нашей обыденной жизнью. Вот вы взяли лекарство, скажем, 100 миллиграмм, и даете его человеку, потом видите эффект. Потом вы дали ему не 100, а 10 миллиграмм. И у вас эффект приблизительно в 10 раз стал меньше. Дали миллиграмм – ничего нет, дали одну десятую миллиграмма – тоже ничего нет. Я спрашиваю: кто из дураков будет разбавлять дальше? Никто не будет разбавлять. И будет считать, что ничего нет и не может быть.
У нас эти вещи открылись тоже совершенно случайно. Случилось это двадцать лет назад. В 83-м году мы ставили эксперимент в Институте психологии и смотрели влияние одного биологически активного вещества на нейрон. И оказалось, что оно действовало, но было токсично, и очень скоро нейрон погибал. Тогда мы решили уменьшить концентрацию. Но уменьшали концентрацию не химики, которые, скажем, в 2 раза уменьшат, ну, в 10, не больше. А мы сделали, как в иммунологии делают – в 100 раз, в 1000, в 10 000. И когда попробовали эти растворы, то были потрясены тем, что эффект не просто не пропал, а остался...
Потом мы стали делать опыты на животных, зная, что эффект должен быть. Мы не остановились на 0,1 миллиграмма, а сделали одну сотую миллиграмма, потом одну тысячную, потом одну десятитысячную. И при одной стотысячной миллиграмма вдруг у нас появился эффект, и он пополз вверх, пополз и пополз. Здесь как раз есть рисунок, который показывает этот эффект. Что самое характерное? Обратите внимание, вот два пика, а между ними у вас так называемая "мертвая зона", воздействия нет. И поэтому все началось с больших доз, когда искали токсическую дозировку. Потом начинали ее уменьшать и уменьшать, и так был получен этот эффект.
Покажите, пожалуйста, второй слайд. В этой ситуации есть несколько особенностей. Первый момент – это сложная зависимость. То есть у вас не в любом месте этот эффект проявляется. Это не прямая линия, которая все время будет вам давать маленькие дозы, ничего подобного. Вы опускаетесь на отсутствие эффекта, и это бывают очень большие концентрации, на 10 порядков, например, разница. А.Г. Эффекта нет и нет, а потом... Е.Б. А потом он вдруг возникает. Это, прежде всего, конечно, наводит на мысль, что это мы имеем дело сначала с сигналом возможного действия, а потом – через какой-то промежуток – с самим воздействием. Воздействие – это когда 10-6 моля, 10-5 моля, а сигнал о возможности такого воздействия, естественно, должен быть отделен. Как предупреждение и время на раздумье. Если сигнал и само действие окажутся рядом, вы ничего не сможете рассмотреть и не успеете дать ответную реакцию на этот сигнал. Я привожу такой образный пример, когда меня спрашивают об этом: есть мясо, пахнет мясом, а мяса нет. У вас же все равно идет перестройка. Вы ожидаете, вы в напряжении, что сейчас принесут мясо, у вас уже слюноотделение началось, желудочный сок выделяется, а ничего нет. Поэтому я говорю, что если бы я была Господом Богом, я бы именно так разделила, чтобы сигнал и действие не смешивались. Одно дело – информация о чем-то, а другое – сам процесс поглощения.
Особенности действия сверхмалых доз заключаются, во-первых, в сложной полимодальной зависимости "доза-эффект" – причем на всех уровнях. Я с самого начала хочу сказать, что мы будем говорить про химию, но тоже самое вам расскажут люди, которые занимаются радиационной биологией, тоже самое вам расскажут те, которые занимаются электромагнитным излучением. Те же самые проблемы, те же самые.
Кинетический парадокс в действии, что это такое? Вы можете давать вещество, которое в организме содержится в концентрации на два порядка выше, чем экзогенная концентрация. Но вы чувствуете его, хотя даете такую маленькую концентрацию. Этому придумывалось много объяснений: что в организме все соединено с белками, например, но на самом деле свободная концентрация тоже меньше. Но это уже объяснение эффекта, а сам факт вот такой.
С электромагнитным лучом – та же самая ситуация. У вас излучение по интенсивности может быть ниже магнитного поля Земли. "Ну как же, – говорят, – так может быть? Что вы, не понимаете, во сколько раз там больше?.." Это и есть тоже самое.
Между прочим, мы именно таким образом пользуемся лекарствами, сами того не понимая. Мы вводим себе один миллиграмм какого-то лекарства, а у нас в печени это же самое вещество находится в десятках грамм. Поэтому на самом деле это есть кинетический парадокс, и он распространен на все случаи, когда присутствует слабое интенсивное воздействие.
Далее – зависимость ответа от начальных характеристик биологического объекта. На этом погорел Бенвенисто. Если бы он знал, какие характеристики важны, он бы сказал: вот у вас два эксперимента, они не проходят, потому что на самом деле начальные условия – разные. Но когда люди уже стали специально это изучать, то что они показали? Если вы берете случай, когда у вас много данного вещества, и действуете малыми дозами, вы можете привести к уменьшению этого количества, а когда у вас мало – к увеличению. Я называю это правило "орут", когда едет милицейская машина и оттуда говорят: "80 километров!" Кто меньше, тот должен подтянуться, кто больше, тот должен немножко опуститься. Такая же ситуация и здесь. То есть эффект будет зависеть от того, на что вы действуете. Это тоже очень важный момент – важный момент именно для сигнала. Если бы мы с вами просто поглощали мясо, то дело сводилось бы к тому – наелся ты или нет? можешь есть или нет? А если есть сигнал, то он может приводить к желанию большему или, наоборот, – к отвращению...А.Г. То есть здесь аналогия такая: если запах мяса слышит вегетарианец или сытый человек, у него не возникает...Е.Б. Совершенно верно, могут быть разные ответы. И наконец – расслоение эффекта. Это вещь, которая очень важна в практическом плане. Например, у вас есть препарат, который обладает пятью разными свойствами. И они все действуют одновременно. А это неприятно – например, какой-нибудь наркотик одновременно вызывает зависимость. А если не вызывает зависимость – может и не действовать. Так вот, когда вы начинаете уменьшать концентрацию, то для каждого свойства может быть пик в разных местах. И тогда вы их разделите. Нам удалось разделить действие в случае феназепама, я потом покажу эту картинку. Феназепам был ночным транквилизатором, его в Институте фармакологии делали под руководством Сергеевой и Ворониной. Почему он ночной транквилизатор? Потому что он расслабляет мышцы, вызывает ощущение сонливости и так далее. Вы не можете дать его людям как транквилизатор днем, потому что если они его примут днем, могут попасть и в аварию и так далее. А когда вы его даете в маленькой дозе, то у вас сонливость остается в одном концентрационном месте, миорелаксация – в другом, и вы имеете уже как бы новый препарат, который лишен ненужных свойств. И мы его уже записали в патенте как дневной транквилизатор. А.Г. Хотя химический состав тот же самый. Только концентрацией отличается.Е.Б. Да. Ну, может быть, там есть какие-то и примеси, но дело не в этом. Дело именно в том, что для каждого свойства есть своя собственная зависимость.
Очень важным моментом является то, что после действия сверхмалых доз увеличивается чувствительность биообъектов ко всем другим факторам. То есть, если вы живете в такой среде, где много всяких химических выбросов, то вы можете очень слабыми дозами повысить эту чувствительность. Но это вопрос больше для практики.
Можно попросить следующий слайд показать? Дальше я не будут останавливаться подробно, результаты каждый раз одни и те же. Это я делаю только для того, чтобы вы поверили, что мы провели не один-два опыта, а действительно громадное количество самых разных экспериментов. А.Г. И характерные пики сохраняются везде.Е.Б. Да. Вот пестициды, например. И вы видите, что разница в 6-8 порядков – а одно и то же действие. Например, там может быть стимуляция, эффект стимуляции то же будет разный, будут опять же эти обыкновенные кривые. Это пример того, как пестициды могут действовать в дозах на насколько порядков меньше. Я вам могу сказать, в качестве небольшого отступления, что мы вели работу с "Дюпоном", и получилось, что их препараты, их пестициды можно было употреблять в концентрации на много порядков ниже и получать один и тот же эффект. И они нам все время говорили: "Пришлите нам данные, мы их обдумаем", но на самом деле просто сказали, что они не будут их публиковать, чтобы...А.Г. Им же невыгодно.Е.Б. Ну, знаете, можно было бы сделать и выгодным: повысишь цену, а давать будешь в меньшем количестве. Давайте просмотрим быстро несколько слайдов.А.Г. Здесь я вижу графики, на которых пониженные концентрации вызывают даже больший эффект, чем высокие.Е.Б. Да, совершенно верно. Мы можем добиться даже совершенно нового эффекта, как в случае феназепама. На следующем графике цитогенетические изменения. Вы берете концентрацию, скажем, 10-4 моля на килограмм или 10-17. И видите, что количество хромосомных аберраций приблизительно одинаковое. В одном случае количество хромосомных аберраций на клетку один и два, в другом – два и девять. Но это не принципиально, если дозы различаются на 13 порядков. И то же самое при многократном введении.
А это препарат нитрозометилмочевина, который мы вводили при лейкозе и получили такой эффект на цитогенетике. И одновременно у мышей с уже перевитым лейкозом на 40 процентов увеличивалась продолжительность жизни.
Следующий слайд. Кроме всего прочего, я на этом даже не буду останавливаться, возникает антиметастатический эффект. То есть, вы берете животное, вводите препарат. У него возникают метастазы, через длительное время после того, когда вы привили основную опухоль. А потом смотрите, какие именно метастазы возникают. Так вот введение препарата в дозе, меньшей на 5-7 порядков, дает тот же самый эффект по ингибированию возникновения метастазов.А.Г. А токсичность, естественно, понижается.Е.Б. Да, а токсичность меньше. Хотя мне сказали в фармкомитете: вы очень хитрая женщина – говорите, что у вас там активность повышается, а надо проверить, может, и токсические эффекты тоже повышаются, не надо забывать, что тут тоже могут быть такие же...А.Г. Такие же всплески?Е.Б. Да. Но не всегда. Очень часто токсичность и активность идут параллельно, но в действительности не потому, что невозможно их никак разделить, а просто потому, что мы работаем в тех концентрациях, где проявляется и то, и другое.
Но можно думать, что все это только на животных проявляется, но это и на нейронах, очень хорошо действуя на память – мы получали те же эффекты. Были даже предположения, что это опосредовано в организме какими-то совершенно другими процессами, чем те, которые мы наблюдаем. Взяли раствор фермента – и вы видите ту же самую картину. Это важный регуляторный белок, и мы у него то же самое наблюдаем: при дозе 10-14 моля у вас пик, при дозе 10-4 – 10-5 – между ними тоже пик. Причем они приблизительно одинаковые. Если не сказать, что совсем одинаковые.
И что еще очень интересно: если вы будете более подробно изучать эти кинетические характеристики, то увидите, что эффект получается по разным причинам. В одном случае, когда маленькая концентрация – структура больше меняется, а в другом уже непосредственно меняется сродство.
Как же объяснить поведение фермента? Это очень сложно. Ведь вы просто вводите в раствор вещество в такой маленькой дозе. Мы же с вами как привыкли? Молекула белка, молекула лиганда, если у них сродство высокое – они соединяются, а если нет, то нет, не каждая молекула соединяется. И все-таки мы с вами получаем, что есть ферментативная реакция, вы ее наблюдаете. Но в случае, который у нас сейчас был, когда мы вводили фермент, оказалось, что на самом деле число молекул лиганда при этих низких дозах – один к 10000, даже было один к 100 тысячам. Видите, какие жуткие соотношения. Тут ничего уже не придумаешь. Естественно, такие результаты требуют других объяснений.А.Г. То есть одна молекула лиганда на 10-4 молекул белка?Е.Б. Да. Но как это может быть? Она их даже оббежать, наверное, не поспеет так быстро. И отсюда уже появилось новое представление. А именно, что, может быть, дело не в непосредственной передаче, а в изменении чего-то, что может играть важную роль. Например, у вас есть раствор белка, или гидратированная молекула белка. Эти маленькие концентрации могут вмешаться во взаимодействие белка с водой. И в результате вы помешаете этим реакциям. Как я говорю: если мы возьмем горошину, вставим в дверь, то вроде ничего не должно быть, а она мешает, и вы дверь не закроете. Возможно, такие есть варианты развития событий, так можно было бы кое-что объяснить. Или так: мы уже знаем, что в воде имеется очень большое число самых разнообразных структур, которые сосуществуют друг с другом. Причем разные авторы по-разному рассматривают те или иные структуры.А.Г. Да, нам вообще предлагали рассматривать воду как сложный полимер.Е.Б. Вы знаете... Конечно, вода не такая простая вещь, как нам с вами кажется. И я думаю, что не зря вся жизнь в воде зародилась. Если бы не было каких-то совершенно необычных свойств у воды, то, может быть, ничего бы и не получилось. Хотя здесь много и всевозможных спекуляций. Например, начнем с того, что когда считают, что длительно живущие состояния – водные слепки действия препаратов, например, – то, как правило, считают, что они живут долго. Физики утверждают: они живут 10-7 – 10-11 секунды и ни секундой больше. Они делают свои утверждения на основании тех данных, которые не получают практически, они получают их для "компьютерной воды". А воды такой нет в природе. Как примеси, содержащиеся в обычной, не "компьютерной" воде, могут влиять на состояние жизни, это тоже довольно сложно объяснить. Поэтому мы с вами можем спокойно отнестись к этому эксперименту. Коль скоро в воде эти процессы имеют место, мне не нужно их долгой жизни, мне достаточно того, что показывает физика, и я могу все объяснить.
Совсем другая ситуация, конечно, когда мы переходим к гомеопатическим средствам. Поэтому многие ученые ставят стену между концентрациями 10-18 моля и 10-23. Они ставят здесь для себя грань и говорят: мы этим вопросами не занимаемся. Я тоже была раньше таким осторожным человеком и тоже говорила: я не хочу терять последних своих знакомых и сторонников в связи с тем, что я в эту область попаду.
При этом пытаются совершенно иначе объяснить какие-то результаты для области, которая уже не является гомеопатической. Я могу придумать разные объяснения, осложняющие или усиливающие тот или другой аспект этой проблемы.
На следующих слайдах показано, как Ашмарин к этому относится. Он считает, что для того, чтобы был эффект, мы должны умножить количество этих этапов, то есть должны быть некие каскадные системы. Кроме всего прочего, они должны собраться все вместе и передать эти молекулы на следующий уровень уже в собранном виде. И кроме всего прочего должны быть очень высокоактивные рецепторы. Правильно. Это позволяет нам объяснить такие явления, не заходя за грань.
На следующем рисунке наглядно представлено, как происходит это объединение, то есть какие нейроны выступают в качестве собирающих, как они передают и так далее.
Но, к сожалению, во-первых, таких высокоактивных рецепторов нет. 10-12 – это уже выше головы. А если вы возьмете сродство еще более высокое, то это будет постоянное связывание, не будет никакого схода с одного места на другое. Есть представление Блюменфельда о параметрическом резонансе. Он считает, что если скорость подхода молекул к ферменту будет такова же, как время его жизни в возбужденном или невозбужденном состоянии, – вы тоже можете попасть в резонанс и поддерживать этот фермент в возбужденном состоянии, и тем самым продлевать время его жизни, его работы. Но ниже, при 10-15 – это тоже не проходит. Здесь нужно опять придумывать какие-то новые объяснения.
Если можно, давайте обратимся к следующему слайду. Это уже вода. И тут каждый пишет то, что думает. Иногда трудно определить, думает он это или он это уже получил. Есть такая группа ученых из Соединенных Штатов Америки. При этом они все, по-моему, не американцы: Ло, Лу и так далее, целая группа.А.Г. Этого следовало ожидать.Е.Б. Они утверждают, что если вести в дипольную молекулу воды какой-то металл, который позволяет такие молекулы определенным образом выстроить, а потом начинать трясти эту систему, то металл может выйти, а эта цепочка остаться. И они применяют много разных методов. Всё это красиво нарисовано, но как они готовят раствор, они не пишут. И поэтому мы воспроизвести это не можем, даже используя ту же самую технику, потому что мы не знаем, как они готовят эти растворы. Ну, это старая тема, когда все утверждают, что существуют стабильные комплексы, они долго живут и можно объяснить очень большое количество свойств за этот счет.
Следующий слайд, пожалуйста. Есть и другие представления. Вы, по-моему, беседовали с Селивановским, и знаете о том, что они проповедуют такую мысль: если у вас вода испаряется (или не испаряется), если есть ледниковые растворения или вы палочкой ее прокручиваете...А.Г. Происходит диссоциация. Е.Б. Да. И вы сможете там получить перекись водорода. По крайней мере в дозе 10-9 моля точно. Это, конечно, очень обидное объяснение – если сказать, что все связано только с тем, что от разных растворений, от разных веществ мы будем получать только перекись водорода. Нам удалось показать, как влияет перекись водорода в очень низких концентрациях на рост растительных клеток и на изменения в мембранах – изменяется скорость перекисного окисления и так далее. Это показано. Но что здесь плохо? Здесь получается так, что у меня есть один универсальный фактор, и я пытаюсь им объяснить действия самых разных процессов, которые, может быть, на организм должны были бы действовать одинаково. Можно придумывать такое объяснение, что при разных концентрациях вы находите разные эффекты...А.Г. Вам не нравится, что слишком просто?Е.Б. Да. Но я хочу сказать вот что. Может быть, для гомеопатии это и подходит. Почему? Потому что у гомеопатии громадная практика. Как я говорю, гомеопатия идет от практики. Все науки идут от науки к практике, а гомеопатия – от практики к науке. Но я хочу сказать, может быть, здесь не такое большое количество свойств и не настолько специфически они действуют. Это опять же связано с историей того, как вы проводите исследования.
Огрубленно можно сказать так. Гомеопат считает, что если вы берете вещество, которое вызывает ожог, то в разбавленном виде оно будет лечить от ожога. И когда вы делаете такой эксперимент, вы же не смотрите на все остальные структуры – как будет действовать ваше вещество. А смотрите только на интересующую вас область. И вам кажется, что действие этого вещества специфично. А, может, все эти вещества в очень разбавленном виде будут действовать именно таким образом. И тогда нам с вами может хватить одного, может, двух каких-то агентов, которые будут осуществлять такого рода функцию.
Следующий слайд, пожалуйста. Дальше вопрос заключается вот в чем. Есть представления о солитонах, о том, что они так же действуют. Есть представление о долгоживущих кластерах воды, если вы туда добавляете еще какие-то дополнительные... В этой области исследования много талантливых, интересных представлений. Но, как говорят, "знания умножают печали", и если знать, что такие закономерности бывают и при больших разведениях, и при не очень больших, и под действием электромагнитного излучения, то они критику таким большим объемом часто не выдерживают. Я бы сказала, что есть много интересных вещей. Совершенно точно, что это будет развиваться. Хотя сейчас один из самых сложных моментов – это наша техника, которая многое просто не позволяет как следует рассмотреть. Будем надеяться, что наука и практика будут развиваться и в эту сторону.
Но мы с вами знаем – наука наукой, а практика иногда идет не после выяснения причин, а до этого выяснения. Ведь противоопухолевые препараты искали, когда еще не было известно, что такое рак.
Так вот я хочу сказать о том, какие здесь есть прямые практические применения. Одно из практических применений это то, что противоопухолевый препарат в малых дозах вызывает те же самые эффекты. Это удивительно. В это не хочешь верить. Я всегда говорю, что я такая же, как и те люди, которые против меня выступают, я также в это не могу поверить. Все мои знания и все привычки восстают против этого...А.Г. И интуиция?Е.Б. Нет, интуиция как раз наоборот. Рассуждая рационально, я понимаю, что этого быть не должно или не может, а интуиция подсказывает, что раз это получается в самых разных областях, значит, есть закономерность, и систематических ошибок трудно ожидать. Видимо, это связано все-таки с какими-то очень глубокими законами жизни, очень глубокими. Потому что когда мы стали смотреть все эти препараты, то оказалось, что препараты, разные по химическому составу, разные по своим свойствам, разные по своим структурам, разные по своему назначению – дают одинаковые эффекты. И причем не только один эффект. Можно было думать, что есть эффект только по дозе – нет. Есть эффект и в зависимости от начальной концентрации, от изменения чувствительности и так далее. И совершенно очевидно, что кое-что из этого очень хорошо было бы уже использовать. Хотя с умом, потому что если до конца всего не знаешь, может казаться, что все будет замечательно, а потом окажется, что это совсем не так.
Следующий рисунок как раз последний из тех, которые я хотела показать. Это феназепам, о котором я вам рассказывала, который был сделан в Институте фармакологии. В верхней таблице показано, что его активность приблизительно одинакова при различии между концентрациями на пять порядков – немножко хуже в малой дозе, немножко лучше в большой.
Но очень интересна активность анксиолитическая – против страха. Оказывается, что этот препарат, когда вы его берете в обычной дозе, почти не меняет параметры поведенческих реакций, когда мышь встает, смотрит, ходит. Если вы начинаете работать с этим препаратом, то видите, что маленькая доза на порядок лучше действует как анксиолитическое средство. В то же время большая доза этих свойств не проявляет. Что здесь можно сказать? Это очень интересная область, очень заманчивая. Мне очень обидно, что мы, я имею в виду Россию, не пытаемся как-то отстоять свои приоритеты. Мы только сквалыжничаем со всеми по поводу того, "кто правильно, кто не правильно..."
На самом деле, важность этой проблемы ясна. Если вы не хотите делать что-то в этой область и разворачивать исследования, значит вы просто в это не верите. Если не верите, вы должны поставить эксперимент в тех организациях или с теми людьми, которые вам могут всё это сделать. Тогда и решите, стоит это делать или нет. Я раздаю препараты с концентрациями 10-14 – 10-15 моля, их проверяют в других институтах, и все равно получают те же результаты.
Мне очень не хотелось бы, чтобы мы оказались в конце событий. Вот я, например, лично очень хотела бы с наркотиками работать, но вы знаете, там надо иметь специальное разрешение. Мы его не имели. И еще мне сказали: не занимайся этими вещами, кроме всего прочего, тебя наркомафия накажет за это, поэтому лучше не занимайся ими.
Но я вам скажу, что очень близкие вещи американцы сделали патентами. Они взяли морфин и сделали так, что обезболивающие свойства сохраняются, а привыкание – как там написано – существенно снижено. И у них уже 17 патентов. У нас тоже есть патенты, даже в нашем институте и в некоторых других институтах, на применение сверхмалых доз, но все-таки этого, конечно, мало. Причем, конечно, мы хотели взять более широкие патенты, но, вы знаете, наше государство не любило широкие патенты давать – только на данное вещество, в данном растворителе, в данной температуре – это можешь, а не просто так, чтобы перекрыть воздух всем остальным.
Я уверена, что со временем эти вещи войдут в нашу жизнь очень и очень широко.А.Г. Но у нас времени осталось мало, поэтому можно я задам вопрос, который, по вашему собственному признанию, вас замучил, но если я его не задам – меня не простят и замучат. Алкоголь?Е.Б. Что я могу сказать? Наверное, те, кто потребляет алкоголь, знают, что если вы будете наперстками пить, то опьянеете гораздо раньше, хотя объяснение здесь будет другое, то есть просто другая проницаемость, так алкоголь быстрее попадает в кровь. Я знаю, что с алкоголем делали работы по токсическому действию. И вот токсический эффект у алкоголя идет по такой же У-образной кривой. При очень высоких дозах есть тот же эффект, что и при малых. Так что тем, кто пьет, конечно, приятно слышать, что в соответствующих концентрациях можно пить, не имея побочного эффекта, ничего не опасаясь.
Но сейчас сделали очень интересный гомеопатизированный способ разбавления. Они там, по-моему, что-то взбалтывали для потенцирования и так далее, и приготовили спирт в больших разведениях. Он дает очень интересные данные. Очень большие разведения, именно гомеопатические разведения, дают очень интересные данные в области действия на нейроны. Кажется, они оказывают и какой-то антиалкогольный эффект в определенных дозах.А.Г. Всё, приду сегодня домой, буду экспериментировать: капля спирта на ведро воды. При комнатной температуре взбалтывать алюминиевой ложкой.Е.Б. Это не совсем так...А.Г. А какова технология? Ведь обычно критикуют технологию, говорят: "Ну какие там разбавления? – у вас пипетка грязная, вот и всё". А как технологически вы добиваетесь нужного результата?Е.Б. О технологии вот я что хочу сказать. Как вы знаете, гомеопаты говорят, что при разведении обязательно нужно встряхивать раствор и вообще там есть целая церемония: как надо стоять, какое выбрать направление.А.Г. Это уже скорее ритуал.Е.Б. У нас никто ничего не встряхивает. Все готовят по-разному, в том смысле, что кто-то палочкой стеклянной, кто-то немного встряхивает... Но все эти данные воспроизводятся. Конечно, когда мы начинали и нас мучили этим – грязная пипетка, грязное то, грязное это. Но есть некоторые меры: мы промываем эти пипетки этим же раствором, потом заново уже его берем. Потом мы пробовали применять метод радиоиммуноанализа. До концентрации, до которой этот метод применим. Это, по-моему, 10-13. Мы разводили, а потом смотрели, есть ли это вещество в такой концентрации, приблизительно...
Max_Evil
Текст комментарияИз статьи Е. Б. Бурлаковой, А. А. Конрадова, Е. Л. Мальцевой «Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов» («Химическая физика». 2003. Т. 22, № 2).
В данной работе подводятся итоги длительного этапа исследований реакции живых систем на сверхслабые воздействия. Следует заметить, что становление этого нового направления в науке о живых системах было непростым - от полного отрицания самого наличия проблемы и достоверности экспериментальных данных до осознания ее как единого явления. К настоящему времени имеются многочисленные экспериментальные данные, классифицированные авторами работы по видам воздействия. Рассмотрены результаты влияния ультранизких концентраций различных биологически активных веществ и ультраслабых физических полей (в основном электромагнитных) на биологические системы разного уровня организации - от молекулярного до популяционного. Для всех систем показано существование ряда однотипных закономерностей: полимодальных дозовых зависимостей, эффективности при уровнях воздействия ниже фоновых значений и ее зависимости от состояния системы, модификации чувствительности системы к последующим (другим) воздействиям и др. Приводится ряд гипотез о возможных механизмах явления, о роли воды в этих процессах как универсального посредника. Обсуждены возможные последствия и практические применения явления.
Анализ результатов исследований по эффекту сверхмалых доз биологически активных веществ (БАВ). В 1983 г. сотрудники Института биохимической физики вместе с коллегами из Института психологии, изучая влияние антиоксидантов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки, получили весьма неожиданный результат. Первоначальная доза препарата (10-3 М) была не только активной для нейрона, но и довольно токсичной, поэтому пришлось перейти на менее концентрированный раствор. Доза на четыре порядка ниже первоначальной оказалась не только менее токсичной, но и более эффективной. Дальнейшее уменьшение концентрации привело к росту эффекта, он достигал максимума (при 10-15 М), затем снижался до уровня (при 10-17 М), практически совпадающего с контрольными результатами. Аналогичные закономерности впоследствии были зарегистрированы в экспериментах на животных при введении им холиномиметика ареколина. Обнаруженный эффект изучали при использовании широкого спектра воздействующих факторов: противоопухолевых и антиметастатических агентов, радиозащитных препаратов, ингибиторов и стимуляторов роста растений, нейротропных препаратов разных классов, гормонов, адаптогенов, иммуномодуляторов, детоксикантов, антиоксидантов, а также физических факторов - ионизирующего и неионизирующего излучения и др. Уровень биологической организации, на котором проявляется действие сверхмалых доз (СМД) биологически активных веществ (БАВ), также весьма разнообразен - от макромолекул, клеток, органов и тканей до животных, растительных организмов и даже популяций. Сказанное не означает, что эффект наблюдался при сверхмалых дозах любого биологически активного вещества на любом биологическом объекте. Мы хотим подчеркнуть, что получение эффекта при действии вещества в концентрациях 10-13-10- 17 М и ниже нельзя связать с какой-то определенной структурой вещества или ступенью биологической организации.
Результаты проведенных исследований привели нас к мысли о том, что речь идет не об особенностях действия одного какого-то препарата или ответа одного какого-то биологического объекта, а принципиально новых закономерностях взаимодействия биологических объектов со сверхмалыми дозами биологически активных веществ. Каждому из этих веществ может соответствовать специфическая мишень, свой механизм усиления, присущие только ему особенности метаболизма, однако при сверхнизких дозах вещества демонстрируют и ряд общих закономерностей. В последние годы все больше ученых обращаются к проблеме эффекта СМД, расширился спектр биообъектов, на которых проводятся эти исследования, возросло число химических веществ и физических факторов, для которых обнаружена активность в сверхмалых дозах.
Остановимся прежде всего на дефиниции понятия "сверхмалые дозы". При всех имеющихся количественных различиях в существующих определениях границы, разделяющей сверхмалые дозы от обычно применяемых, общая точка зрения состоит в том, что сверхмалыми дозами биологически активных веществ следует считать дозы, эффективность которых не может быть объяснена с общепринятых в настоящее время позиций и требует разработки новых концепций.
Так, некоторые авторы на основании данных о количестве клеточных рецепторов и сродства лигандов к ним принимают за абсолютную границу концентрацию 10-11 М. Для препаратов с низким сродством к рецепторам сверхмалыми концентрациями (сверхмалыми дозами) можно считать и более высокие значения, в частности 10-9-10-10 М. При таком подходе, даже в случае гипотетически более высокого чем 10-12 М сродства лигандов к рецепторам, эта граница не может быть ниже 10-11 М.
Ряд авторов (в том числе и мы) считают, что граница определяется числом молекул биологически активного вещества на клетку. При введении вещества в организм в дозах 10-12-10-13 М в клетке будет содержаться хотя бы 1-10 молекул этого вещества. Поэтому мы относим к СМД концентрации 10-12 М и ниже. К близким выводам приходят исследователи, которые при определении границы для СМД исходят из максимального сродства лигандов к рецептору и потому считают сверхмалыми дозами (концентрациями) биологически активных веществ значения 10-13 М и ниже.
Что касается сверхмалых доз физических факторов, то здесь пока не найдено общего определения и в каждом конкретном случае, касающемся того или иного физического агента, следует давать свои дефиниции. Так, например, Научный комитет по атомной энергии при ООН рекомендует называть малыми дозами ионизирующего излучения дозы менее 200 мГр (20 рентген), а малыми мощностями доз -1.5 мГр/мин и ниже. Однако такого рода определения не могут эффективно использоваться в случае радиоустойчивых организмов. Поэтому в радиобиологической литературе иногда встречается определение малых доз радиации как доз, начиная с которых происходит изменение знака эффекта, например, переход от ингибирования клеточного роста к стимулированию.
Феноменологические особенности действия биологически активных веществ в СМД. Из результатов наших собственных исследований и литературных данных можно сделать вывод, что в проявлениях влияния на клеточный метаболизм сверхмалые дозы биологически активных веществ и физические факторы низкой интенсивности обнаруживают много общих особенностей, которые касаются как формальных признаков (дозовые зависимости), так и показателей биологической активности.
Природа этого феномена может быть связана с общностью критических мишеней, например клеточных и субклеточных мембран, а также с особенностями кинетики реакций, в которых важную роль играют слабые взаимодействия. К числу характерных для эффектов СМД свойств следует отнести:
- немонотонную, полимодальную зависимость "доза- эффект". В большинстве случаев максимумы активности наблюдаются в определенных интервалах доз, разделенных между собой так называемой "мертвой зоной";
- изменение чувствительности (как правило, увеличение) биообъекта к действию разнообразных агентов как эндогенных, так и экзогенных (последние могут быть как той же, что в случае воздействия СМД, так и иной природы);
- проявление кинетических парадоксов, а именно возможности уловить эффект СМД биологически активных веществ, когда в клетке или в организме имеется то же вещество в дозах на несколько порядков выше, а также влияния на рецептор вещества в дозах на порядки более низких, чем константы диссоциации комплекса лиганд-рецептор; зависимость "знака" эффекта от начальных характеристик объекта; "расслоение" свойств биологически активного вещества по мере уменьшения его концентраций, при которой еще сохраняется активность, но исчезают побочные эффекты; для физических факторов усиление эффекта с понижением их интенсивности в определенных интервалах мощности и доз.
Общие закономерности влияния сверхмалых доз препаратов наиболее ярко проявляются при изучении дозовых зависимостей. В некоторых случаях эта зависимость бимодальная: эффект возрастает при сверхмалых дозах препаратов, затем по мере увеличения дозы уменьшается, сменяется "мертвой зоной" и вновь усиливается. Иногда в дозовой зависимости обнаруживается стадия "перемены знака" эффекта. Например, если в области сверхнизких доз отмечалась ингибирующая активность, то по мере роста концентрации она сменялась на стимулирующую, а затем вновь проявлялся ингибирующий эффект. Известны случаи, когда эффект в очень большом интервале концентраций не зависит от дозы. Так, в одной из ранних работ, где мы исследовали действие гербицида из класса гидропероксидов на растительную культуру клеток, было обнаружено, что препарат проявляет одинаковую активность при дозах, различающихся на шесть порядков (10-13 и 10-7 М), а в интервале промежуточных концентраций эффект отсутствует.
Такого рода зависимости наблюдались для многих самых разнообразных биологически активных веществ. Сложные дозовые зависимости с наличием "мертвых зон", по- видимому, были причиной того, что активность сверхмалых доз препаратов не была открыта ранее, поскольку результаты, получаемые в пределах доз до начала "мертвой зоны", не побуждали исследователей уменьшать дозу еще далее и не давали повода ожидать появления эффектов СМД.
Следующая особенность - изменение чувствительности к действию разнообразных факторов после введения веществ в СМД - также представляется универсальной. На этом основано получение, например, таких эффектов, как достижение синергизма при действии двух противоопухолевых агентов, один из которых вводился в СМД, и повышение активности выше аддитивной для гербицидных препаратов, когда один из них применялся в СМД.
Относительно другого свойства - знака эффекта известно, что его направленность зависит от начальных характеристик биообъекта. Например, было обнаружено, что антиоксидант в СМД действовал разнонаправлено на изолированные нейроны с разными потенциалами действия, при этом, если потенциал был высоким, антиоксидант его уменьшал, если низким - увеличивал. Наблюдали аналогичное действие электромагнитного излучения на кальциевый рецептор, антиоксиданта на антиокислительную активность эритроцитарных мембран с разным начальным ее уровнем, ионизирующего излучения на активность ферментов.
"Расслоение" свойств, исключение побочных эффектов по мере уменьшения концентрации биологически активного вещества хорошо демонстрируют результаты изучения действия феназепама в широком интервале концентраций. В высоких дозах феназепам проявляет кроме транквилизирующего действия еще и свойства снотворного, поэтому он разрешен к использованию в качестве ночного транквилизатора. В сверхмалых дозах он сохраняет транквилизирующую активность, но полностью лишен седативного и миорелаксантного действия. Это позволило авторам получить патент на использование феназепама в СМД в качестве дневного транквилизатора.
Исследования по сочетанному действию сверхмалых доз биологически активных веществ и физических полей. Еще в 60-х годах в совместном проекте США-СССР разрабатывались проблемы, связанные с полетом человека на Марс. Одной из таких проблем было выяснение влияния радиационного воздействия на организм во время полета. Изучалось действие низкоинтенсивного облучения (у-Со60) в дозе 20-25 сГр за год на метаболизм облучаемых собак. Эксперименты продолжались три года и шесть лет. Основным выводом явилось предложение посылать в экспедицию на Марс людей в возрасте выше детородного, ибо основные повреждения под действием облучения были выявлены для сперматогенеза. Одним из важных последствий низкоинтенсивного облучения явился факт изменения чувствительности облученных собак к любым дополнительным нагрузкам химической и физической природы. Так, например, несмотря на то, что картина крови практически не менялась при облучении, введение лекарств, вызывающих лейкопению, приводило к серьезным нарушениям лейкопоэза у облученных собак в существенно более низких дозах, чем у контрольных.
Аналогичная картина, no-существу, наблюдалась и в том случае, если облученных собак подвергали физическим нагрузкам (например, бегу на третбане): собаки либо отказывались бежать по третбану, либо сходили с дистанции, хотя контрольные доходили до финиша в 100% случаев.
На основании результатов экспериментальных исследований Календо с сотр. предложили проводить облучение больных со злокачественными опухолями (рак пищевода, рак груди, рак легкого) в два приема - предварительно подвергать их облучению в дозе 10 сГр и ниже, а в последующем - облучению в терапевтической дозе 1.9 Гр.
В этих исследованиях была ясно показана эффективность сочетанного действия низкой и высокой доз облучения: подавление роста опухоли и уменьшение в размерах были гораздо выше, чем в случае, когда облучение в малой дозе отсутствовало.
Сейчас достаточно успешно разрабатываются математические модели синергизма в действии облучения и других агентов, предложена и биологическая концепция о роли нестабильности генома в такого рода эффектах. Большая информация о сочетанном действии облучения и других химических и физических агентов изложена в обобщенном виде в материалах НКДАР при ООН.
Выводы из изложенного выше материала можно распространить и на сочетанное действие химических агентов.
Особый интерес вызывают изучение совместного действия двух или более химических агентов в сверхмалых и подпороговых дозах и сочетанное действие слабых полей и низких концентраций биологически активных веществ. Особо высокая чувствительность биологических систем к низкочастотным ЭМП известна и исследуется давно. В частности, это проявляется в таком общем свойстве сверхслабых воздействий любого типа, как изменение чувствительности к последующим воздействиям. Было показано, что инфранизкочастотное магнитное поле изменяет ритмику нервных клеток и модифицирует их чувствительность к гипоксии. Инфранизкочастотное магнитное поле низкой интенсивности изменяло также выживаемость животных после общего рентгеновского облучения.
В 1995 году проходила специальная конференция в Пристоне, США, где рассматривались закономерности совместного действия препаратов в СМД и других агентов. Было показано наличие сильных синергических эффектов, а также еще раз подтвержден факт, на который ранее указывали российские ученые, что СМД физических и химических факторов усиливают чувствительность биообъектов к действию других (или тех же) агентов в высоких дозах. Подобные закономерности могут играть определяющую роль в развитии феномена так называемой "множественной химической чувствительности (МХЧ)".
Предполагается, что и при "т.н. синдроме войны в Персидском заливе" важная роль принадлежит комплексному воздействию СМД фосфорорганических соединений разного назначения, в том числе и отравляющих веществ нервно-паралитического действия, а также их комбинации. В экспериментах на животных удалось воспроизвести некоторые характерные проявления "синдрома войны в Персидском заливе". Синергизм в действии различных химических токсикантов и физических факторов, по-видимому, ответствен за развитие других экологических болезней.
Приведенные соображения токсикологов с очевидностью доказывают, что крайне необходимо создание биопротекторов от низкоинтенсивных повреждающих факторов физической и химической природы. Традиционные протекторы здесь не эффективны или даже вредны.
О механизме действия сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов. Чтобы понять, как влияют сверхмалые дозы препаратов на биологические объекты, нужно в первую очередь объяснить, с кинетической точки зрения, саму возможность реакций столь малого количества молекул со своими мишенями. При концентрации 10-15 М и ниже перестает работать закон действующих масс Вант-Гоффа и в определенной степени теряется смысл понятия "концентрация".
В работе Л.А.Блюменфельда (1991) используется уравнение Смолуховского, описывающее реакцию между молекулами и малыми, но макроскопически замкнутыми везикулами с позиции статистической физики. Показано, что закон действующих масс нарушается, когда объем везикул и (или) константа равновесия реакции относительно малы, а среднее число свободных частиц внутри везикулы составляет порядка единицы или меньше. Важное значение приобретают флуктуации в случае биологических везикул размером 102- 103 А.
Л.А. Блюменфельд высказал идею о параметрическом резонансе как о возможном механизме действия сверхнизких концентраций биологически активных веществ на клеточном и субклеточном уровнях. Он полагает, что параметрический резонанс возникает при совпадении временных параметров запускаемых биологически активными веществами внутриклеточных процессов и характерного времени подхода вещества к мишени. В результате связывания активного вещества с его мишенью фермент (рецептор) переходит в конформационно- неравновесное состояние, которое на определенной стадии релаксации обеспечивает его максимальную активность.
В рамках этих представлений находит свое объяснение и наблюдаемое уменьшение активности фермента при возрастании дозы действующего вещества.
Мы предложили другой подход к объяснению кинетических парадоксов. В основу его положены представления об аллостерическом взаимодействии каталитических центров в молекуле фермента.
Допустим, что фермент или рецептор содержит несколько центров с разным сродством к субстрату, например, константа диссоциации для одного центра равна 10-13 М, а для другого - 10-8 М. Когда вводятся низкие дозы препарата, его молекулы преимущественно связываются с высокоэффективным центром фермента. При увеличении дозы в "игру" вступает второй ферментный центр. Он взаимодействует аллостерически с первым центром, понижая его сродство к субстрату, и тогда все молекулы, которые были связаны с первым центром, "сходят" с него. Снова с ним связаться они могут только после того, как концентрация препарата приблизится к значению константы диссоциации комплекса лиганда с первым центром, достигнутой под воздействием второго центра.
В нашей работе 1990 г. рассматриваются также представления о том, что биологическая система, испытывающая влияние СМД БАВ, может реагировать на первые, наиболее быстрые единичные молекулы, а не на их стационарные концентрации ("момент первого достижения").
В статье Ф.С.Духовича и др. (1999) приведен ряд гипотез, трактующих механизм усиления биологического сигнала от воздействия сверхмалых доз. И.П.Ашмарин с соавт. приводит схему "размножения" сигнала и формулирует основные системы, необходимые для реализации эффекта СМД:
а) каскадные системы, амплифицирующие сигнал;
б) собирательные, конвергентные системы;
в) накопители и транспортеры сигнальных молекул;
г) супераффинные рецепторы.
В работе И.П.Ашмарина предлагается адаптационный механизм, согласно которому эффекты малых доз объясняются аналогично объяснению эффекта хемотаксиса - изменение ответа биообъекта определяется не самой концентрацией БАВ, а градиентом концентрации в пространстве и во времени.
На наш взгляд, основную трудность в построении этих гипотез представляет объяснение первичного акта взаимодействия единичных молекул с биомишенями. В наших исследованиях мы обнаружили, что всякий раз при введении сверхмалых доз биологически активного вещества в организм животного, клеточную культуру или модельную систему, содержащую суспензию мембран, отмечается изменение структурных характеристик мембран. В свою очередь изменения структуры мембран могут приводить к изменению функционального состояния клетки, а наличие полимодальности в ответе можно объяснить сменой механизма действия вещества в том или ином концентрационном интервале на структуру мембраны. Но как объяснить первичный акт взаимодействия биологически активного вещества в СМД с белком или липидом мембраны, если отношение числа молекул этого вещества к числу молекул белка равно 1 : (106-109)?
Как уже было отмечено выше, аномальная дозовая зависимость эффекта в области сверхнизких концентраций биологически активных веществ зарегистрирована на уровне ответа не только клетки или целостного организма, но и отдельных биомакромолекул.
Экспериментальные исследования проводились как с изолированными ферментами, так и на клеточном и организменном уровнях с последующим определением активности фермента.
Как следует из результатов исследований активности протеинкиназы С и ацетилхолинэстеразы, фенозан К и а- токоферол действуют однотипно и в "обычных" концентрациях (10-3-10-5 М) и в сверхмалых (10-9-10-18 М). Если а- токоферол выступает как ингибитор протеинкиназы С в концентрации 10-4 М, то он ингибирует активность этого фермента и в дозе 10-15-10-17 М; если фенозан К - активатор протеинкиназы С в дозе 10-5-10-6 М, то он активатор и в дозе 10-18 М; если фенозан К - ингибитор ацетилхолинэстеразы в дозе 10-4-10-5 М, то он ингибитор фермента и в дозе 10-13-10-14 М. Из этого можно было бы заключить об общности механизмов действия лигандов на активность ферментов в обычных дозах и в СМД. Однако полученные результаты не могут быть объяснены с позиции классической биохимии. Соотношение лиганд-фермент, равное, в среднем, одна молекула лиганда на 104-109 молекул фермента, исключает объяснение природы эффекта СМД за счет образования комплекса лиганд-фермент. Биохимические механизмы усиления ответной реакции (например, через системы регуляции циклическим нуклеотидом, через фосфоинозитидный цикл), применимые к эффектам на клеточном уровне, не могут быть использованы для объяснения эффектов в модельных системах.
Возникает естественная мысль, что биологически активные вещества в концентрациях 10-11-10-18 М могут реализовывать иные механизмы воздействия на активность ферментов.
У многих авторов возникает желание объяснить наблюдаемые закономерности с точки зрения представления о влиянии сверхмалых доз физических факторов и химических веществ на структурные характеристики воды.
Многочисленные (главным образом, теоретические) исследования роли структуры воды в ее биологической активности можно разделить на две группы. Одни исследователи придерживаются точки зрения, что долгоживущие кластеры имеются в самой воде, другие считают, что водные кластеры индуцируются вводимыми биологически активными веществами. В свете этих двух точек зрения ниже дан краткий обзор представлений о структурных образованиях воды и о роли их в эффектах СМД в биологических системах.
В работах С.И.Аксенова и др. указывается на сложный характер воздействия воды на структуру биополимеров и биомембран, где важное значение имеет множество факторов: гидратация полярных групп, конкуренция молекул воды за водородные связи в этих структурах, гидрофобное взаимодействие, различие диэлектрических проницаемостей свободной и связанной воды и др. Анализ экспериментальных данных позволил авторам выделить четыре стадии гидратации, которые вызывают соответствующие изменения в структуре, динамике и функции фотосинтетических мембран. Подобные процессы очень чувствительны к различным воздействиям, даже в СМД. С точки зрения авторов, СМД не действует непосредственно на биообъект, а лишь влияют на процессы взаимодействия воды с биополимерами и таким образом изменяют их функциональную активность.
В работах Н.А.Бульенкова на основании модульного обобщения кристаллографических данных составлены все возможные типы алгоритмов формирования иерархических системообразующих структур связанной воды, совпадающие с морфологическими паттернами, наиболее часто встречающимися в живой природе. Представления об иерархических модульных структурах связанной воды отражают потенциальную возможность образования на их основе пространственных структур биополимеров и биосистем. Вместо общепринятой модели непосредственного взаимодействия лигандов с биомишенями автор предлагает модель их взаимодействия по направленным водородным связям с системообразующим каркасом из спиралей связанной воды. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ также опосредуется через их воздействие на каркас из спиралей связанной воды.
Согласно мнению авторов ряда работ, долгоживущие структурные образования уже существуют в чистой воде. Определенные выводы о структуре воды и ее растворов были получены на основании изучения люминесценции воды. Спектр возбуждения дистиллированной воды имеет два максимума, 280 и 310 нм, спектр излучения характеризуется максимумами при 360 и 410 нм. Интенсивность люминесценции зависит от времени хранения воды, а также от наличия примесей, обладающих или не обладающих собственной люминесценцией.
Структура воды в разбавленных растворах длительное время после их приготовления претерпевает изменения и только через несколько суток приходит к равновесию. Характер динамики переходных процессов релаксации может быть как монотонным, так и колебательным. По мнению В.И.Лобышева с соавт., структурные образования воды и водных растворов можно рассматривать как первичную мишень для малых концентраций растворенных веществ, а также для воздействия слабых полей. Соответствующее изменение свойств воды приводит к изменению свойств биомембран, а отсюда - и к изменению функциональной активности клетки.
В работе В.И.Лобышева вода рассмотрена как посредник при слабых воздействиях на биологические системы. В работе Н.А.Чумаевского и др. показано, что красивая и динамичная модель бифуркатных водородных связей в кластерах слабых водных растворов может открыть путь к пониманию дальнодействия.
Для верификации клатратной модели воды и водных растворов БАВ применялись методы диэлектрической и дифференциальной сканирующей калориметрии. Первый метод подтвердил, что высокоразбавленные растворы содержат свободные и связанные в виде клатратов молекулы. Второй метод позволил определить, что фазовые переходы обусловлены разрушением клатратов при определенной температуре. Эта температура лимитируется специфическими клатратами, которые являются характерными для маточных веществ. Окружая молекулу биологически активного вещества, клатраты "запечатлевают" ее структуру, и эти отпечатки живут достаточно долго.
С.В. Зенин с соавт. исходили из тех предпосылок, что вода представляет собой единую структуру. Растворение в ней тех или иных веществ приводит к появлению в этой структуре определенных "дефектов", которые способны к длительному существованию и переходам при последующих разбавлениях вплоть до состояния, когда уже отсутствует само вещество.
Н.А.Бульенков, как и многие другие исследователи, придает основное значение гидратации белковых молекул и нарушению водно-белковых взаимодействий под влиянием тех или иных растворенных веществ. При этом изменение функциональной активности белков связывается не с взаимодействием их с биологически активным веществом, а с изменением степени гидратирования белка и, следовательно, с изменением его структуры и активности.
Таким образом, существует множество моделей, авторы которых пытаются объяснить реакцию биообъектов на СМД биологически активных веществ через структурные свойства воды. Однако экспериментальных доказательств этих моделей явно недостаточно и, главное, нет опытных данных, которые свидетельствовали бы о долговременности существования структурных кластеров.
Вместе с тем нельзя не признать, что многие парадоксы СМД, о которых здесь говорилось, весьма логично разрешаются на основе представлений об изменении структуры воды. Например, поддается объяснению тот факт, что знак и направление эффекта зависят в ряде случаев от начальных свойств биообъекта. Если у фермента высокая активность - она снижается, если низкая - повышается. Но самое поразительное, что уровень, до которого она изменяется, один и тот же. Это легко объясняется тем, что в растворе биологически активного вещества структура воды изменяет структуру белка одинаковым образом.
Также перестает быть парадоксом эффект воздействия на биомишень веществ, когда их концентрация на много порядков ниже константы диссоциации лиганд-рецепторного комплекса или концентрации белка.
В заключение отметим, что явно возросший в последнее время интерес к проблеме сверхмалых доз стимулирует исследования структуры воды и влияния на нее различных факторов, и появляются принципиально новые воззрения на механизм действия СМД. Так, ряд авторов полагает, что в процессе растворения, потенцирования вещества или воздействия на растворы биологических веществ электромагнитных полей в воде возникают активные формы кислорода и именно они, а не непосредственное излучение или биологически активное вещество действуют на биообъекты.
Вероятно, новые возможности в объяснении эффектов СМД с точки зрения влияния структуры воды откроются при изучении действия веществ, близких по структуре и проявляющих одинаковую активность в дозах 10-5-10-4 М, но различающихся тем, что одни из них вызывают эффекты в сверхмалых дозах, а другие - нет. Квантовохимическое изучение таких веществ позволяет обнаружить различие между ними, но имеет ли это различие определяющее значение для эффектов сверхмалых доз и можно ли его связать с особенностями влияния веществ на структуру воды, еще не ясно.
Библиография
Блюменфельд Л.А. Параметрический резонанс как возможный механизм действия сверхнизких концентраций биологически активных веществ на клеточном и субклеточном уровнях// Биофизика. 1993. № 1
Бурлакова Е. Б., Греченко Т.Н., Соколов Е.Н., Терехова С.Ф. Влияние ингибиторов радикальных реакций окисления липидов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки//Биофизика. 1986. Т. 31
Бурлакова Е.Б. Сверхмалые дозы – большая загадка природы// Экология и жизнь. 2000. №2
Бурлакова Е.Б. Эффект сверхмалых доз//Вестник РАН. 1994. Т. 64. № 5
Бурлакова Е. Б., Конрадов А. А., Мальцева Е. Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов//Химическая физика. 2003. Т. 22. № 2
Бурлакова Е. Б., Конрадов А. А., Худяков И.В. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты//Известия РАН. Сер. биол. 1990. № 2
Богатыренко Т.Н., Редкозубова Г.П., Конрадов А.А. и др. Влияние органических пероксидов на рост культивируемых клеток высших растений//Биофизика. 1989. Т. 34. № 26
Жвирбилис В.Е. Большие эффекты малых доз//Экология и жизнь. 1999. № 2
Пальмина Н.П., Мальцева Е.Д., Курнакова Н.В., Бурлакова Е.Б. Влияние альфа-токоферола в широком спектре концентраций/ /Биохимия. 1994.
Фармакология сверхмалых доз/Бюллетень Экспериментальной биологии и медицины: Приложение к журналу. 2003
Burlakova E.B., Goloschapov A.N., Zhizhina G.P. et al. Some specific aspects of low-doses erradiation on membranes, cells and organism//Abstracts of 25th Annual Meeting of the European Society for Radiation Biology. July 1993. Stockholm, Sweden